随着全球老龄化加剧，眼科疾病的患者和市场正在逐年增加，年龄相关黄斑变性（AMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）这三种视网膜疾病，共同影响了全球约7000万人，是视力丧失的主要原因之一。血管内皮生长因子（VEGF）的高表达与这些新生血管性视网膜疾病的发生发展密切相关，抗VEGF眼科药物也成为治疗它们的标准疗法。目前，全球共有5款抗VEGF眼科药物获批上市，雷珠单抗是首款获批上市的VEGF单抗，曾在2014年创造了超过40亿美元的销售峰值，不过随着第二代VEGF单抗阿柏西普的冲击，雷珠单抗的市场逐渐被阿柏西普蚕食，阿柏西普凭借优异的疗效和平民的价格迅速占领市场，去年销售额达到96.47亿美元，但是它也面临专利到期的问题，全球有多款阿柏西普生物类似药在研，其中齐鲁制药的阿柏西普生物类似药正在申报上市。雷珠单抗和阿柏西普都是VEGF单抗，罗氏开发了下一代VEGF眼科药物，即VEGF/ANGPT2双抗法瑞西单抗。法瑞西单抗于去年1月份首次被FDA批准上市，用于治疗湿性年龄相关黄斑变性（wAMD）和DME，今年10月27日，法瑞西单抗被FDA批准了第三个适应症视网膜静脉阻塞（RVO）。法瑞西单抗自上市以来销售额一直急剧上升，今年前9个月总销售额高达17.88亿美元（16.13亿瑞士法郎），预计今年销售额将突破20亿美元。
血管内皮生长因子（VEGF）是细胞内刺激血管生成的信号蛋白，具备促进血管新生和再生的功能。VEGF蛋白家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子（PlGF），VEGF-A常被称为VEGF。VEGF受体（VEGFR）包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3（图1）[1]。图1. VEGF/VEGFR信号传导和获批的靶向药物，来源：参考文献1
VEGF的高表达与年龄相关黄斑变性（AMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）及息肉状脉络膜血管病变（PCV）等新生血管性视网膜疾病的发生发展密切相关，以VEGF作为靶点的药物治疗，能从发病机制上抑制视网膜疾病的发生发展。AMD分为干性和湿性（wAMD）两种，wAMD是导致老年患者视力下降的重要因素。目前，已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素。糖尿病黄斑水肿（DME）是一种视网膜黄斑中心凹液体积聚的疾病，是糖尿病患者常见的微血管并发症。根据弗若斯特沙利文数据显示，2020年，美国糖尿病黄斑水肿患病人数达到136.89万例，预计2025年将进一步增至160.11万例，2020-2025年的复合年增长率为3.2%。基于wAMD和DME等巨大的市场需求和潜力，据中金企信统计数据显示，全球抗VEGF眼科药物市场规模预计将从2020年的117.29亿美元增加到2025年的150.48亿美元，年复合增长率为5.11%。全球有5款抗VEGF眼科药物获批上市，包括雷珠单抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布罗鲁珠单抗（Beovu）、康柏西普（Langmu）和法瑞西单抗（Vabysmo），主要用来治疗wAMD、DME和RVO等。其中雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普在中国获批准上市，并已被纳入国家医保药品目录（表1）。
雷珠单抗是由罗氏旗下基因泰克和诺华联合开发的，主要机制是结合并阻断VEGF受体，减少血管内皮细胞增殖、血管渗漏和新血管生成，并促进已有的新生血管消退。图2. 雷珠单抗作用机制示意图，来源：药渡数据
雷珠单抗于2006年获FDA批准上市，是全球首个获批用于眼科的抗VEGF药物。雷珠单抗的获批，使抗VEGF疗法在很大程度上取代了以前的治疗策略。雷珠单抗于2011年在国内批准上市，并于2017年首个适应症wAMD被纳入医保，2019年，DME、RVO、近视性脉络膜新生血管（mCNV）等适应症均纳入国家医保乙类目录。自上市以来，雷珠单抗全球销售额基本维持在30亿美元。2014年全球销售额达到顶峰，超40亿美元，随后受到阿柏西普的影响销售额开始下滑。在国内，雷珠单抗凭借其先发优势销量一路攀升，2019年雷珠单抗国内实现销售额11.6亿元人民币。据媒体报道，2015年，阿柏西普全球销售额首度超越雷珠单抗，随后二者差距逐渐拉开。2020年，阿柏西普在全球的销售额接近80亿美元，而2020年雷珠单抗的全球销售额仅为33.77亿美元。作为第一代的抗VEGF眼科药物，雷珠单抗使用抗杂交瘤细胞技术生产的抗体部分氨基酸组成和序列是鼠源性的，而非全人源化蛋白，因此引发免疫反应的几率更大。阿柏西普最初是由再生元通过Trap技术平台开发的一种新型玻璃体内注射用VEGF抑制剂，是一种重组融合蛋白，由人体VEFG受体1和2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成，后再生元与拜耳达成协议共同开发阿柏西普。除此之外，相对于雷珠单抗，阿柏西普除了能和VEGF-A、VEGF-B结合外，还能够与PlGF结合，结合活性更高。阿柏西普的成功对再生元的意义重大，它也是再生元自创建以来，推出的第一款重磅药物，拯救了当时濒临破产的再生元。阿柏西普自2011年11月获FDA批准上市以来，凭借合理的定价和优秀的效果，仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额，上市第一年的销售额为8.4亿美元，只花不到2年时间就赶超诺适得（雷珠单抗）的销售业绩，成为再生元最赚钱的产品。国际上雷珠单抗的市场正被阿柏西普一步步吞食，目前阿柏西普是全球销售额最高的抗VEGF眼科药物，2021年全球销售额93.85亿美元，2022年全球销售额达到96.47亿美元，同比增长4%，今年上半年销售额达到46.67亿美元，全年有望突破百亿美元大关。但阿柏西普接下来会面临专利到期问题，在美国，阿柏西普的首个组合物专利——两种或两种以上成分组合形成的一个独特复合物的专利原本于2020年到期，之后获得美国专利商标局的延期，将于2023年6月16日到期，而且阿柏西普在美国拥有三项制剂专利将于2026年3月至2027年6月到期。在欧洲，阿柏西普的一项组合物专利已被推迟至2025年5月23日，另一项制剂专利也将于2027年6月到期。在中国，阿柏西普的关键活性成分专利已于2020年到期。据不完全统计，全球至少有9个阿柏西普类似药处于临床III期阶段，1个处于注册申请阶段，如去年4月26日齐鲁制药提交了阿柏西普生物类似药的上市申请。为了延缓专利到期带来的收入下跌，再生元/拜耳开发了阿柏西普高剂量制剂（8mg），阿柏西普8mg制剂于今年8月份被FDA批准用于治疗wAMD、DME和糖尿病视网膜病变患者。此次批准是基于阿柏西普8mg治疗wAMD的III期PULSAR研究和治疗DME的II/III期PHOTON研究的积极数据，显示阿柏西普8mg制剂可将治疗间隔从每2个月一次延长到每4个月一次[2]。首款VEGFA/ ANGPT2
双抗眼科药物：法瑞西单抗
尽管VEGF单抗疗法取得了巨大的成果，但是，由于药物不良事件、给药频率等因素，wAMD和DME患者的临床需求尚未被完全满足，患者亟需疗效更优、风险更小、更加便捷的抗VEGF药物。近些年，双靶点药物已逐渐成为抗VEGF药物治疗眼科疾病的重要研发方向之一，其中罗氏研发的法瑞西单抗（Vabysmo）显示出巨大的市场潜力。法瑞西单抗是由罗氏开发的全球首款靶向VEGFA/ANGPT2双抗眼科药物，于2022 年1月首次获FDA批准上市。后续又陆续在欧洲和日本获批上市。2022年8月，罗氏也在中国提交了该产品用于治疗DME和wAMD的上市申请。10月27日，罗氏宣布FDA已批准法瑞西单抗用于治疗RVO后的黄斑水肿，RVO是法瑞西单抗继wAMD和DME之后第三种获批的适应症。此次批准是基于全球III期BALATON和COMINO研究的积极结果，该研究表明，每月使用法瑞西单抗治疗可使周围和中枢RVO患者的视力得到早期和持续的改善，与阿柏西普相比，达到24周时非劣下视力增益的主要终点。数据显示法瑞西单抗实现了视网膜液的快速和稳健干燥，进一步支持了这一点。在BALATON和COMINO中，法瑞西单抗总体耐受性良好，安全性与先前的试验一致。最常见的不良反应是结膜出血（3%），各研究组的安全性结果一致[3]。法瑞西单抗自上市以来，销售额一直表现不错，2022年它的全球销售额达到6.55亿美元（5.91亿瑞士法郎），2023年前三个季度总销售额高达17.88亿美元（16.13亿瑞士法郎），预计Vabysmo今年销售额将突破20亿美元（图5）[4]。图5. Vabysmo近两年各个季度销售额，来源：参考文献4
随着人们用眼负担加重和老龄化趋势的发展，眼科疾病的患病人数呈现上升趋势，眼部健康问题在现代社会尤为突出，是社会日益关注的焦点问题。VEGF的高表达与这些新生血管性视网膜疾病的发生发展密切相关，抗VEGF眼科药物也成为常用的药物，市场规模预计到2025增加至150亿美元。抗VEGF眼科药物也经历了几代的发展，从第一代的雷珠单抗到第二代的阿柏西普再到现在的第三代法瑞西单抗。雷珠单抗和阿柏西普都面临专利到期的问题，全球已有雷珠单抗生物类似药获批上市，齐鲁的阿柏西普生物类似药也在申报上市。法瑞西单抗是首款获批的VEGF双抗药物，销售额急剧上升，市场表现良好，国内也有很多药企在开发VEGF眼科药物，如荣昌生物的RC28-E和信达生物的IBI302都已进入临床III期，期待首款国产VEGF双抗眼科药物上市。参考资料：
1.Xinxin Zhu, Jinghe Lang, Programmed death-1 pathway blockade produces a synergistic antitumor effect: combined application in ovarian cancer, J Gynecol Oncol. 2017 Sep;28(5):e64.2.https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet3.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-10-274.Roche YTD September 2023 results, Basel, 19 October 2023